M2: Daoust et al. 2021 Perspective: Nutritional Strategies Targeting the Gut Microbiome to Mitigate COVID-19 Outcomes

Adv Nutr 2021;12:1074–1086; doi: https://doi.org/10.1093/advances/nmab031. hier herunterladen

Perspectiva: Estrategias nutricionales que impactan el microbioma intestinal para mitigar las consecuencias del COVID-19.

Lejos de limitarse al tracto intestinal, la influencia de los microbios en la regulación del sistema inmunológico del huésped afecta a muchos tipos diferentes de células en los tejidos periféricos. El microbioma intestinal produce una gran cantidad de metabolitos microbianos, en parte a través del metabolismo de nutrientes no absorbibles. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC; los más comunes son acetato, propionato y butirato) se han estudiado ampliamente. Otros metabolitos, como los ácidos biliares secundarios producidos por la microbiota intestinal, también contribuyen a la regulación de la inmunidad del huésped. Curiosamente, el eje intestino-pulmón ha surgido como un nuevo vínculo bidireccional entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico respiratorio a través de los sistemas sanguíneo y linfático. El tracto respiratorio tiene su propia microbiota, que es similar en muchos aspectos al microbioma oral. Se demostró que la ausencia de microbiota en ratones libres de gérmenes (GF) se asociaba con defectos en las células inmunes innatas. Cuando los ratones GF fueron infectados con Listeria monocytogenes, la tasa de supervivencia fue cero en comparación con los ratones que poseen una microbiota intestinal. Los mecanismos subyacentes mediante los cuales la microbiota intestinal puede controlar la respuesta inmune en órganos distantes siguen siendo poco conocidos. Lo mismo se aplica al papel del microbioma respiratorio en la interacción entre el intestino y los pulmones. Se informa que el microbioma intestinal inicial se asoció con la gravedad de la COVID-19. Vale la pena considerar los beneficios potenciales del microbioma intestinal y los reguladores inmunológicos como los prebióticos y los probióticos, particularmente en individuos más vulnerables, como aquellos con comorbilidades metabólicas preexistentes o en los ancianos, ya que se sabe que estos tienen un microbioma intestinal alterado durante mucho tiempo. enfermedad más grave de COVID-19 tienen comunidad. Una característica común entre las personas con alta susceptibilidad a desarrollar una forma más grave de COVID-19 es la presencia de un estado inflamatorio crónico de bajo grado. Una microbiota intestinal disbiótica contribuye a este perfil inflamatorio y es una característica clave asociada con el metabolismo desregulado. La disbiosis del microbioma intestinal está altamente asociada con una alteración en la integridad de la membrana intestinal, lo que contribuye a una mayor permeabilidad intestinal, comúnmente conocida como "intestino permeable". Esto permite que las endotoxinas bacterianas como el LPS atraviesen la membrana intestinal y contribuyan a la gravedad de la tormenta de citocinas.

Los polifenoles son potentes moduladores de la microbiota intestinal, lo que produce diversos beneficios para la salud intestinal, como: B. mejorar las funciones de barrera del intestino. Los polifenoles estimulan el crecimiento de especies bacterianas beneficiosas como Akkermansia muciniphila y Barnesiella. Estos últimos se han asociado con una mejora en el síndrome metabólico (por ejemplo, mejora de la tolerancia a la glucosa, reducción de la adiposidad visceral, reducción de las concentraciones de triglicéridos circulantes)

.....muertes y demostró la alta susceptibilidad de las personas con comorbilidades preexistentes (por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades coronarias, presión arterial alta) a desarrollar una forma grave de la enfermedad. También se ha encontrado una alta susceptibilidad a las infecciones y morbilidad por SARS-CoV2 en personas mayores. Las manifestaciones gastrointestinales y los cambios en el microbioma intestinal observados en pacientes hospitalizados infectados con SARS-CoV2 han aumentado la conciencia sobre el posible papel de los mecanismos intestinales en la amplificación de la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, es crucial encontrar enfoques alternativos o complementarios no sólo para prevenir o tratar la enfermedad, sino también para reducir su creciente carga social y económica. Sepsis, insuficiencia respiratoria aguda, trombosis pulmonar y lesiones renales y cardíacas agudas son algunas de las complicaciones comúnmente reportadas en pacientes infectados, lo que ilustra el alcance de la gravedad de la enfermedad. La sobreproducción de mediadores proinflamatorios como IL-6, IL-1β, TNF-α y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), una reacción llamada "tormenta de citoquinas", es en parte responsable de las complicaciones anteriores. La población de edad avanzada se ve muy afectada por este virus, lo que provoca una alta tasa de mortalidad. En EE. UU., 8 de cada 10 muertes relacionadas con la infección por SARS-CoV2 ocurren en adultos mayores de 65 años. Se ha demostrado que otro subgrupo de la población, a saber, aquellos con comorbilidades metabólicas preexistentes, son altamente susceptibles a complicaciones respiratorias y cardíacas asociadas con la infección por SARS-CoV2, que requieren hospitalización y tratamiento de cuidados intensivos y, en algunos casos, provocan la muerte. En un estudio de cohorte retrospectivo de 191 pacientes hospitalizados con COVID-19, el 48% tenía comorbilidades preexistentes, siendo la hipertensión, la diabetes y la enfermedad coronaria las afecciones más comunes. ( El COVID-19 llegó para quedarse. Por lo tanto, es sumamente importante explorar estrategias complementarias o alternativas para reducir la carga del sistema de salud en estos tiempos de pandemia y en el largo plazo. Hace dos décadas se demostró que el estado nutricional de El huésped determina la capacidad del sistema inmunológico influenciado para amortiguar la carga viral, por lo que el uso de enfoques nutricionales para combatir los numerosos efectos secundarios de la pandemia de COVID-19 en las poblaciones más vulnerables es prometedor.

M3: Walton, G., Gibson, G. y Hunter, K. (2021). Mecanismos que vinculan el microbioma intestinal humano con estrategias profilácticas y de tratamiento para COVID-19. Revista Británica de Nutrición, 126(2), 219-227. doi:10.1017/S0007114520003980 aquí está cargado

Mechanismen in Verbindung mit dem menschliche Darmmikrobiom zur Prophylaxe- und für Behandlungs-Strategien gegen COVID-19.

Nuevos hallazgos indican una conexión entre la infección y el estado del microbioma intestinal. Este es uno de los varios factores que pueden contribuir a la gravedad de la infección. Dado que el intestino está fuertemente relacionado con la inmunidad, el estado inflamatorio y la capacidad de combatir patógenos, vale la pena considerar la intervención dietética en la microbiota intestinal como un medio para influir potencialmente en los resultados virales. En este contexto, se han estudiado probióticos y prebióticos para mitigar infecciones respiratorias similares. Aquí, resumimos las conexiones entre el microbioma intestinal y la infección por COVID-19 y proponemos mecanismos a través de los cuales pueden funcionar las intervenciones probióticas y prebióticas. Se detectó tinción viral positiva en las células huésped del virus ACE-2 intestinal. Por lo tanto, esto sugiere que la replicación viral probablemente tenga lugar (también) en el intestino. Gu et al. informaron la presencia de más patógenos potenciales en la microbiota intestinal de treinta pacientes hospitalizados con COVID-19 en comparación con controles sanos. Se observó que los pacientes con alta infectividad tenían más bacterias potencialmente patógenas en sus heces que los pacientes con niveles más bajos. Es importante considerar qué importancia tiene esto para el curso de la enfermedad. La comunidad microbiana ubicada en las superficies mucosas del tracto gastrointestinal tiene efectos tanto directos como indirectos sobre el sistema inmunológico del huésped (se estima que el 70% del sistema inmunológico reside en el tracto gastrointestinal) y, por lo tanto, es un actor importante en la defensa contra las infecciones microbianas. . Las bacterias del intestino grueso responden en gran medida al sustrato fermentable disponible, que se ingiere principalmente a través de los alimentos. A través del proceso de fermentación, las bacterias intestinales metabolizan diversos sustratos. En el intestino, la resiliencia está vinculada al núcleo funcional de la microbiota. Normalmente, el huésped humano vive en armonía con su compleja microbiota intestinal. Sin embargo, bajo determinadas circunstancias como la toma de antimicrobianos, el estrés, la mala alimentación y las condiciones de vida, la relación puede verse afectada. La microbiota intestinal también es susceptible a la contaminación por patógenos transitorios, lo que altera aún más la estructura normal de la comunidad. Estos factores pueden provocar trastornos intestinales, que pueden ser tanto agudos como crónicos. La modulación dietética de la microbiota intestinal es un enfoque alimentario funcional que se utiliza para mitigar este problema. La investigación se centra en el uso de aislados de bacterias intestinales como probióticos. Se utilizan muchos tipos de microorganismos. No sólo se componen de bacterias lácticas (lactobacilos, estreptococos, enterococos, lactococos y bifidobacterias), sino también de Bacillus spp, Escherichia coli y levaduras como Saccharomyces spp. La acción de los probióticos suele ser específica de cada cepa y, en general, los principales efectos beneficiosos están asociados con la protección contra la gastroenteritis, la mejora de la tolerancia a la lactosa, la estimulación del sistema inmunológico de forma no patógena, la influencia en los estados atópicos y la reducción de los lípidos en sangre.

Los prebióticos permiten el crecimiento selectivo de ciertos microorganismos en un ecosistema específico. El concepto prebiótico se derivó para promover específicamente muchos microorganismos positivos, como las bifidobacterias y los lactobacilos, que ya están presentes en el colon humano. Sin embargo, a medida que se ha ampliado el conocimiento sobre la diversidad de la microbiota intestinal, puede haber otros géneros objetivo, como Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium, Akkermansia, Christensenella y Propionibacteria. Los fructooligosacáridos y galactooligosacáridos son los prebióticos más investigados. Algunos prebióticos (inulina, fructanos) se encuentran de forma natural en diversos alimentos como los puerros, los espárragos, la achicoria, las tupinambos, las alcachofas, las cebollas y los plátanos. Sin embargo, la ingesta total de estas fuentes dentro de una dieta normal, especialmente occidental, es baja. Los galactooligosacáridos son otra clase de prebióticos fabricados y comercializados en Europa y Japón. La búsqueda de nuevos candidatos prebióticos a menudo conduce a oligosacáridos de diversas fuentes, incluidas pectina y celulosa; Almidón y su producto de descomposición, maltosa, xilano del salvado de trigo, manosa de frutas y verduras. Un simbiótico es una combinación de los conceptos de probióticos y prebióticos y está compuesto por un aditivo alimentario microbiano vivo y un oligosacárido prebiótico. Las ventajas son que se puede utilizar un probiótico con beneficios conocidos y que el prebiótico favorece la colonización del organismo en el complejo entorno del colon. Es por tanto un simbiótico sinérgico.

Zuo et al. compararon la microbiota de quince pacientes de COVID-19 con controles sanos. Al observar la microbiota de los siete pacientes con COVID-19 sin tratamiento con antibióticos al momento del ingreso hospitalario, la secuenciación microbiana reveló niveles elevados de Coprobacillus spp., Clostridium ramosum y Clostridium hathewayi y estos se asociaron con la gravedad de los síntomas de COVID-19 en Associated, junto con con reducción de Alistipes spp. y el antiinflamatorio Faecalibacterium prausnitzii. Numerosos estudios han abordado la modulación de la microbiota intestinal y su impacto en las infecciones del tracto respiratorio superior (URTI). El resultado son tres metanálisis que muestran que los probióticos pueden reducir la gravedad y la duración de la enfermedad, y se encontraron resultados similares para los simbióticos. Se ha demostrado que la modulación de la microbiota intestinal conduce a un aumento de las bacterias positivas y, simultáneamente, de la actividad de las células T citotóxicas y de las células T supresoras o apoya la actividad de las células asesinas naturales. De Vrese et al. examinó el uso de probióticos en adultos sanos. Se realizaron pruebas a 272 voluntarios durante dos períodos invernales mientras tomaban una mezcla de probióticos que contenía Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 más vitaminas y minerales, o un placebo compuesto únicamente de vitaminas y minerales. Si bien los sujetos que tomaron el probiótico tenían la misma probabilidad de desarrollar una infección respiratoria que los que tomaron el placebo, hubo un 13,6% menos de infecciones urinarias inducidas viralmente en el grupo de tratamiento con probióticos. Además, aquellos que tomaron probióticos y desarrollaron una URTI tuvieron una duración promedio de los síntomas un 21,5 % más corta (recuperación acelerada en 2 días), síntomas menos graves y los sujetos desarrollaron fiebre con menos frecuencia, en combinación con valores elevados de recuentos de CD4+ y CD8+. Esta reducción de los síntomas y la regulación positiva de las respuestas inmunitarias podrían reducir el impacto de la carga viral. En cuanto a los prebióticos, el uso de fructanos y glucanos en las fórmulas infantiles produce menos URTI en comparación con los controles sin prebióticos. El SARS-CoV-2 se manifiesta más comúnmente como una infección del tracto respiratorio superior (URTI), pero en casos más graves también puede penetrar más profundamente en los pulmones y convertirse en una infección del tracto respiratorio inferior (LRTI). Metanálisis recientes de ensayos controlados aleatorios han demostrado que los probióticos pueden reducir la frecuencia y la gravedad de la neumonía asociada a la ventilación mecánica. En un estudio de Mahmoodpoor et al. por ejemplo, la suplementación con probióticos acortó la duración del uso del ventilador en pacientes críticamente enfermos. Shimizu et al. administraron simbióticos dentro de los 3 días posteriores al ingreso hospitalario cuando los pacientes con sepsis estaban recibiendo ventilación mecánica. La intervención resultó en menos neumonías asociadas a ventiladores (14,3% en lugar de 48,6% de los casos) sin simbióticos, mientras que el número de Bifidobacterium spp. y Lactobacillus spp. aumentó. Se observaron resultados similares en otros estudios de neumonía asociada a ventiladores probióticos, lo que sugiere que la modulación de la microbiota también puede desempeñar un papel en las LRTI. La influencia de la microbiota intestinal puede ser, al menos parcialmente, responsable de los factores de riesgo más importantes de la COVID-19: la edad avanzada es un factor de riesgo de la COVID-19. Calculada en todo el mundo, la tasa de mortalidad es del 14,8% para las personas mayores de 80 años, del 8% para las personas entre 70 y 79 años y del 3-6% para las personas entre 60 y 69 años. Las poblaciones de bacterias intestinales cambian con la edad (nota BF: ¿o con la dieta, las condiciones de vida en la vejez?), como por ejemplo con menores cantidades de bifidobacterias. Estos cambios en la composición de la microbiota intestinal pueden ser un factor que podría conducir a otros cambios fisiológicos relacionados con la edad, como una función de barrera reducida del epitelio intestinal, una función inmune más deficiente y un mayor estado inflamatorio (comúnmente denominado "inflamación"). . Esto podría ser un factor clave en el mayor riesgo de infección observado en las personas mayores. La alteración de la microbiota intestinal también puede reducir el estado inflamatorio en las personas mayores. Por ejemplo, los estudios en poblaciones de mayor edad han demostrado que los galactooligosacáridos prebióticos pueden provocar un aumento de los niveles de bifidobacterias en las personas de edad avanzada y, al mismo tiempo, aumentar la IL-10 antiinflamatoria y reducir las citocinas proinflamatorias, incluidas la IL-6, la IL-1β y la IL-1β. TNF-α(60,61). Dado que el aumento de la inflamación parece ser fundamental para el desarrollo de COVID-19, la reducción profiláctica de la inflamación podría respaldar la función inmune general. La obesidad parece ser otro factor de riesgo de COVID-19. Según el informe del Centro Nacional de Investigación y Auditoría de Cuidados Intensivos sobre COVID-19 en cuidados críticos del Reino Unido (27 de marzo de 2020), de 775 pacientes, el 72,1% tenía sobrepeso u obesidad; Además, el 60,9% de los pacientes que fallecieron en la UCI eran obesos. Tras revisar estos datos, Muscogiuri et al. descubrió que los pacientes con enfermedades cardiometabólicas tienen más probabilidades de tener un mayor riesgo de tener un peor pronóstico de COVID-19. La obesidad también se asocia con una inflamación crónica de bajo grado caracterizada por niveles elevados de citocinas proinflamatorias. Estos cambios están asociados con un componente de las paredes de las células bacterianas gramnegativas, que normalmente permanecen separadas del sistema sanguíneo por el epitelio debido a la barrera epitelial. Además de este impacto en el estado inflamatorio, una barrera intestinal más deficiente, que puede ser consecuencia del envejecimiento, también puede aumentar el paso de bacterias.

y los virus de la luz intestinal ingresan a la sangre, lo que podría provocar un aumento de infecciones secundarias en pacientes con COVID-19. En este sentido, se ha informado que la ingesta de probióticos puede ayudar a mejorar la integridad de la barrera intestinal. Además, Luo et al. la opinión de que la modulación de la microbiota intestinal puede ayudar a prevenir infecciones secundarias al prevenir la transmisión de microorganismos desde el intestino. Zhuo et al. en Wuhan señaló que en una cohorte de personas con COVID-19, el 50% de los que murieron tenían infecciones bacterianas secundarias. En personas con síndrome metabólico, el tratamiento con galactooligosacáridos prebióticos dio como resultado microbios positivos mejorados, incluidas las bifidobacterias, al tiempo que disminuyó los marcadores de enfermedad metabólica y los niveles de inflamación. Enaud et al. han descrito en detalle cómo los probióticos afectan la inmunidad respiratoria. Se ha demostrado que los probióticos mejoran el nivel de interferones tipo I, aumentan el número y la actividad de las células presentadoras de antígenos, las células NK y las células T, así como los anticuerpos sistémicos y específicos de las mucosas en los pulmones. Los probióticos también pueden influir en el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias e inmunorreguladoras, que permiten la defensa viral y minimizan el daño en los pulmones causado por la respuesta inmunitaria. Se pueden encontrar más pruebas del efecto del eje intestino-pulmón en la investigación de Haak et al. Se recolectaron muestras fecales de 360 pacientes sometidos a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (estos pacientes a menudo desarrollan infecciones del tracto respiratorio). Entre los pacientes, el 41% desarrolló infecciones virales del tracto respiratorio y el 31,5% desarrolló LRTI después del trasplante. Cuando se correlacionó con la microbiota, se encontró que los pacientes con niveles más altos de bacterias productoras de butirato tenían cinco veces menos probabilidades de desarrollar LRTI. d'Ettorre et al. 70 pacientes positivos a COVID-19 que requirieron oxigenoterapia no invasiva y que recibieron terapia con hidroxicloroquina junto con antibióticos y tocilizumab; 28 de ellos también recibieron una mezcla de probióticos orales. Además de mejorar los síntomas intestinales, el riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria fue ocho veces menor en el grupo de probióticos. En China, se han hecho recomendaciones sobre la modificación de la microbiota intestinal para mejorar los resultados en pacientes con síntomas graves de COVID-19. Estas recomendaciones se basaron en las diferencias observadas en la microbiota fecal en pacientes con COVID-19 en comparación con controles sanos. Pan et al.: Presencia de síntomas gastrointestinales en la mitad de los pacientes con COVID-19 en un grupo de pacientes chinos hospitalizados, donde la gravedad de la enfermedad se correlacionaba con la gravedad de los síntomas intestinales. Esta es una evidencia clara de que la microbiota intestinal tiene un impacto importante en el resultado de la COVID-19.

En resumen, actualmente existe evidencia clínica de que la modulación de la microbiota intestinal puede influir positivamente en el curso de la enfermedad COVID-19. Esto se ve respaldado por los efectos positivos de los probióticos contra otras cepas de coronavirus. Actualmente se están realizando estudios en todo el mundo para investigar si la alteración de la microbiota intestinal a través de la dieta podría ser una adición útil a nuestro arsenal de tratamiento de COVID-19, y recientemente Baud et al. Productos probióticos específicos basados en evidencia sugeridos para reducir la carga pandémica del coronavirus.

M4: Mericien Venzon et al. 2021

La disbiosis del microbioma intestinal durante la COVID-19 se asocia con un mayor riesgo de bacteriemia y translocación microbiana

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.15.452246v1      hier herunterladen

Dysbiose des Darmmikrobioms während COVID-19 ist mit einem erhöhten Risiko für Bakteriämie und mikrobielle Übertragungen verbunden.

Se ha demostrado que la disbiosis del microbioma intestinal está relacionada con la translocación de bacterias a la sangre en la COVID-19, lo que provoca infecciones secundarias potencialmente mortales. Los antibióticos y otros tratamientos durante la COVID-19 pueden potencialmente alterar las relaciones con el microbioma. La comparación de muestras de heces de 101 pacientes con COVID-19 recolectadas en dos sitios clínicos diferentes también demostró una disbiosis significativa del microbioma intestinal, en consonancia con nuestras observaciones en modelos animales. En particular, observamos un aumento de géneros bacterianos patógenos oportunistas, incluidos organismos resistentes a los antibióticos, en pacientes hospitalizados con COVID-19. El análisis de los resultados de los hemocultivos que sugieren infecciones microbianas secundarias del torrente sanguíneo con datos de microbiomas emparejados de estos pacientes sugiere que las bacterias del intestino ingresan a la circulación sistémica de los pacientes con COVID-19. Estos resultados son consistentes con el papel directo de la disbiosis del microbioma intestinal en el desarrollo de infecciones secundarias peligrosas durante la COVID-19.

M5: Werner C. Albrich, Tarini Shankar Ghosh et.a.: Las respuestas inflamatorias y metabólicas excesivas a la infección aguda por SARS-CoV-2 se asocian con una composición distinta de la microbiota intestinal bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/ 2021.10.26.465865; esta versión se publicó el 26 de octubre de 2021. aquí herunterladen

Las respuestas inflamatorias y metabólicas excesivas a la infección aguda por SARS-CoV-2 se asocian con una composición distintiva de la microbiota intestinal.

La protección contra la infección por SARSCoV-2 y sus secuelas clínicas asociadas requiere respuestas metabólicas e inmunes bien coordinadas que limiten la propagación del virus y promuevan la recuperación de los sistemas dañados. Para comprender los posibles mecanismos e interacciones que influyen en el curso de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), realizamos un análisis multiómico en pacientes hospitalizados con COVID-19 y comparamos a los pacientes con el resultado más grave (es decir, muerte). enfermedad no mortal o enfermedad leve/moderada que se recuperó. Un subconjunto específico de 8 citoquinas y 140 metabolitos en los sueros indicó aquellos con un desenlace fatal de la infección. Además, encontramos niveles elevados de varios patobiontes y niveles más bajos de microbios protectores o antiinflamatorios en el microbioma fecal de aquellos con los peores resultados clínicos. El análisis de red de correlación genética ponderada (WGCNA) identificó perfiles asociados con citocinas asociadas con la gravedad con metabolismo de triptófano, fibrinopéptidos dependientes de la coagulación y ácidos biliares con varios patobiontes. Por el contrario, se encontraron resultados clínicos menos graves con una combinación de microbios antiinflamatorios como Bifidobacterium o Ruminococcus, ácidos grasos de cadena corta (SCFA) e IL-17A. Nuestro estudio descubrió varios perfiles mecanicistas que vinculan los procesos del huésped y del microbioma con el resultado letal de la infección por SARS-CoV-2. Estas características pueden ser útiles para identificar personas en riesgo, pero también pueden desempeñar un papel para el microbioma en la modificación de las respuestas hiperinflamatorias al SARS-CoV-2 y otros agentes infecciosos. Inicialmente, el SARS-CoV-2 infecta las células epiteliales que expresan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) del tracto respiratorio superior. Si la infección se limita al tracto respiratorio superior, esto suele estar asociado con un curso leve de la enfermedad y una rápida recuperación. Si el virus no se elimina y la infección persiste, otros tipos de células que expresan ACE-2 también pueden infectarse. Además, la reprogramación metabólica inducida por virus y las respuestas inmunes exageradas dan como resultado una amplia gama de mediadores inflamatorios que alteran la homeostasis de los órganos, alteran el metabolismo del huésped, aumentan la coagulación sanguínea, alteran la función de la barrera epitelial y destruyen las células y tejidos del huésped. Pero incluso muchos de los que desarrollan esta tormenta de citocinas pueden recuperarse por completo, lo que sugiere que factores adicionales influyen en la susceptibilidad del huésped a los resultados más graves de la COVID-19. Uno de estos factores de resiliencia podría ser el microbioma. Las superficies mucosas y las cavidades del cuerpo humano albergan diversas comunidades de microbios vitales que desempeñan un papel esencial en la regulación y el entrenamiento del sistema inmunológico del huésped. Estos efectos se desencadenan en parte por la activación de los receptores del huésped para señales de peligro microbianas, pero cada vez se reconoce más el papel de los metabolitos bacterianos en la influencia de la función inmune del huésped. Los metabolitos bacterianos inmunorreguladores pueden activar receptores acoplados a proteína G (GPCR) del huésped, receptores de aril hidrocarburos (AhR), receptores de hormonas nucleares como el receptor farnesoide X o modular directamente la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos. Es importante destacar que muchos metabolitos bacterianos inmunorreguladores se derivan de sustratos alimentarios (por ejemplo, fibra), lo que vincula la dieta y el estilo de vida y la protección contra infecciones a través de mecanismos microbianos.

M6 Hazan et al. 2021 Los microbios que faltan: el agotamiento de bifidobacterium y faecalibacterium y la pérdida de diversidad de microbiomas como posibles marcadores de susceptibilidad a la infección y gravedad del sars cov-2 DOI: 10.1101/2021.09.02.21262832 hier herunterladen

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.02.21262832v1

Los microorganismos faltantes: Bifidobacterias y pérdida de bacterias fecales como posibles marcadores de susceptibilidad a las infecciones por Sars-Cov-2 y su gravedad.

Comparación de la diversidad y composición del microbioma intestinal en pacientes positivos para SARS-CoV-2 cuyos síntomas variaron de asintomáticos a graves con controles expuestos negativos a la PCR. En tratamiento desde marzo de 2020 a enero de 2021. Los controles expuestos fueron personas con contacto cercano prolongado o repetido con pacientes con infección por SARS-CoV-2 o sus muestras, p. Por ejemplo, miembros del hogar de pacientes o trabajadores sanitarios. Se comparó la diversidad y composición del microbioma entre pacientes y controles expuestos y entre subgrupos de pacientes en todos los niveles taxonómicos. Resultados: Participaron 52 pacientes y 20 controles. En comparación con los controles, los pacientes tenían una diversidad bacteriana significativamente menor, recuentos más bajos de Bifidobacterium y Faecalibacterium, así como algunas otras bacterias, y recuentos más altos de Bacteroides a nivel de género. Además, hubo una relación inversa entre la gravedad de la enfermedad y la diversidad bacteriana y la abundancia de Bifidobacterium y Faecalibacterium. Conclusión: Presumimos que la baja diversidad bacteriana y el agotamiento de los géneros Bifidobacterium y Faecalibacterium antes o después de la infección conducen a una función proinmune reducida, lo que permite que la infección por SARS-CoV-2 se vuelva sintomática. Este patrón particular de disbiosis puede ser un marcador de susceptibilidad a los síntomas graves de la infección por SARS-CoV-2 y puede tratarse antes, durante o después de la infección. Existe una relación directa entre la gravedad y la abundancia de Bacteroides. La promoción de Bifidobacterium o Faecalibacterium mediante suplementos o trasplantes fecales podría mejorar la recuperación de pacientes con enfermedades agudas graves o infecciones prolongadas (es decir, COVID prolongado "de larga duración"). Si la infección fue precedida por una abundancia relativa baja de Bifidobacterium, aumentar el nivel podría reducir la susceptibilidad o la gravedad de los síntomas. Sin embargo, si la reducción sigue a la infección, la refloralización del microbioma intestinal reducirá los efectos a largo plazo de la infección por SARS-CoV-2. Reconocemos que se justifica una investigación confirmatoria. De todas las bacterias que colonizan el tracto gastrointestinal, el género Bifidobacterium dentro del filo Actinobacteria es uno de los más conocidos y estudiados. Colonizan el tracto gastrointestinal humano poco después del nacimiento, su abundancia relativa está inversamente relacionada con la edad y el peso, y las especies de este género proporcionan el ingrediente activo de muchos probióticos. Los beneficios descritos de estas bacterias grampositivas incluyen una mayor producción de ATP, inmunomodulación,3 integridad de la barrera mucosa, restricción de la invasión epitelial bacteriana e intestinal y modulación de la actividad del sistema nervioso central.4,5 Los estudios in vitro sugieren que esto indica que las bifidobacterias tienen propiedades inmunomoduladoras6,7-10 y pueden servir como marcadores de una alta competencia inmune general.11 Se ha demostrado que muchas bifidobacterias tienen propiedades antiinflamatorias: B. animalis, longum y bifidum reducen la función del factor de necrosis tumoral proinflamatorio (TNF-) α, aumentan la citoquina antiinflamatoria interleucina- (IL-10) y promueven la respuesta inmune TH1 e inhiben la respuesta inmune TH2.11 En un modelo de ratón de enfermedad inflamatoria intestinal, B. bifidum y animalis redujeron la pro- citoquinas inflamatorias y se restablece la integridad de la barrera intestinal.11 En enfermedades que afectan los pulmones, como: B. en la infección por SARS-CoV-2, existe una coordinación inmunológica entre el intestino y los pulmones: el eje intestino-pulmón.12-14 En la microbiota intestinal de pacientes infectados por SARS-CoV-2, los investigadores han observado lo siguiente: una mayor abundancia de los géneros Streptococcus, Rothia, Veilonella y Actinomyces se asoció con inflamación, 15 una mayor abundancia de Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis y Morganella morganii se asoció con muestras fecales con alta infectividad por SARS-CoV-2, 16 y un aumento Lachnospriaceae y Enterobacterioaceae se asociaron con una mayor necesidad de ventilación mecánica y mortalidad.16 Las especies citadas como potencialmente protectoras incluyen Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Alistipes onderdonkii, Lachnospiracea Bacterium16 y Faecalibacterium prausnitzii.16,17 Al menos dos informes describen Bifidobacterium bifidum asociado con el SARS -Infección por CoV-2 y su gravedad.17,18 Se ha demostrado que las bifidobacterias tienen el potencial de causar infecciones en una variedad de enfermedades inflamatorias intestinales (EII)19. Los clostridios causados por Clostridioidies difficile restauran la integridad del colon.19-22 Estudios han demostrado que el tratamiento con cepas específicas de bifidobacterias restaura la integridad del colon in vivo23, tanto los niveles de Clostridioidies difficile como los niveles de toxinas in vitro.21 También hay datos in vivo que sugieren que la administración intranasal de Bifidobacterium longum antes de la exposición a la influenza reduce la mortalidad en ratones. .7 Varios estudios sugieren que un microbioma intestinal sano se asocia con una menor mortalidad relacionada con la infección por SARS-CoV-224 y que los probióticos son adecuados para la profilaxis25, el tratamiento de las infecciones por SARS-CoV-225, como adyuvante de la terapia o la vacunación. 26 Otros han sugerido que los probióticos podrían reducir la aparición de infecciones secundarias debido a la translocación bacteriana. Este estudio es único porque compara pacientes positivos al SARS-CoV-2 con personas expuestas al SARS-CoV-2 (es decir, miembros del hogar que no están en cuarentena o trabajadores de la salud) que permanecieron negativos en la PCR y asintomáticos ("Controles"). Los controles tuvieron una exposición similar al virus pero parecían estar protegidos de la infección. Nuestra comparación del microbioma de pacientes y controles sugiere que al menos parte de la protección puede encontrarse en el microbioma. De los pacientes, el 57,7% tenía enfermedad grave, el 23,1% tenía enfermedad moderada y el 11,5% tenía enfermedad leve; el 7,7% restante era asintomático. El 78,9% de los pacientes y el 60,0% de los controles expuestos tenían comorbilidades subyacentes consideradas por los CDC como factores de riesgo de mayor morbilidad y mortalidad.2 Durante el período del estudio, ninguno de los pacientes o controles recibió profilaxis o tratamiento contra el SARS-CoV-2, y ninguno de ellos había sido vacunado. El análisis del microbioma reveló diferencias significativas entre los pacientes y los controles con SARS-CoV-2. Los pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR tuvieron una abundancia significativamente reducida de Bifidobacterium, Clostridium, Faecalibacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus y Subdolingranulum y una abundancia significativamente mayor de Bacteroides. El análisis reveló una asociación significativa entre una mayor gravedad de la enfermedad y una menor abundancia de Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus y Subdolingranulum y una mayor abundancia de Bacteroides y Dorea. La función inmune y la salud podrían mejorarse gracias a la abundancia bacteriana: las interacciones entre el huésped y la microbiota intestinal son complejas, numerosas y bidireccionales. La microbiota intestinal regula el desarrollo y la función de los sistemas inmunológicos innato y adaptativo 30 y, por lo tanto, puede proteger potencialmente tanto contra la infección como contra su gravedad. Los hallazgos clave de nuestro estudio son que la positividad del SARS-CoV-2 y la gravedad de la infección se asocian con una diversidad bacteriana reducida y niveles más bajos de los géneros protectores Bifidobacterium y Faecalibacterium. Las bifidobacterias son bacterias grampositivas, anaeróbicas e inmóviles con forma de bastón. Protegen contra el daño a las células epiteliales intestinales y esta protección es independiente de sus efectos sobre la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Se ha demostrado que la cubierta de exopolisacárido, que es una característica de algunas bifidobacterias, desempeña un papel importante en este efecto protector.33 Las bifidobacterias también reducen el daño celular al inhibir el TNF-α y los macrófagos, y aumentan las respuestas Treg.34 Estas funciones inmunes de Bifidobacterium podría estar en la prevención de una infección por SARS-CoV-2, esto puede ser crucial para los efectos. Se ha demostrado que la cantidad de bifidobacterias naturales disminuye con la edad.

Die Häufigkeit der Gattung Faecalibacterium und der Spezies Faecalibacterium prausnitzii war ebenfalls umgekehrt assoziiert mit der SARS-CoV-2-Positivität und dem Schweregrad der SARS-CoV-2-Infektion in dieser Analyse. Alter und Diabetes sind Risikofaktoren für eine SARS-CoV-2-Infektion, und die Faecalibacterium prausnitzii-Spiegel nehmen in älteren und diabetischen Bevölkerungsgruppen deutlich ab.35 Tatsächlich gilt Faecalibacterium-Menge als indirekter "Indikator" für den allgemeinen Gesundheitszustand des Menschen.36 Die "westliche" Ernährung (Konsum von mehr Fleisch, tierischem Fett, Zucker, verarbeiteten Lebensmitteln und wenig Ballaststoffe) senkt den Gehalt an F. prausnitzii, während eine ballaststoffreiche Ernährung (z. B. mediterrane Ernährung von Gemüse und Obst) und ein geringer Fleischkonsum erhöht die Häufigkeit von F. prausnitzii.37 Vorläufige Studien haben gezeigt, dass ein geringerer Verzehr einer mediterranen Ernährung innerhalb desselben Landes mit einer erhöhten SARS-CoV-2-bedingten Sterblichkeitsrate verbunden ist.38 Wir haben gezeigt, dass der Gehalt an F. prausnitzii negativ mit der Schwere der SARS-CoV-2-Infektion korreliert und frühere Studien zeigen, dass eine geringere F. prausnitzii-Konzentration mit SARS-CoV-2 Infektion wie Alter, Diabetes, Fettleibigkeit und möglicherweise mit der Ernährung verbunden ist. Zusätzlich zu den negativen Korrelationen zwischen der relativen Abundanz von Bifidobacterium und Faecalibacterium (insbesondere F. prausnitzii) mit der Positivität der Infektion und dem Schweregrad der Erkrankung, beobachteten wir Veränderungen in der Abundanz anderer charakterisierter Bakteriengattungen. SARS-CoV-2 Positivität war mit einer verringerten Abundanz von Clostridium, Ruminococcus und Subdolingranulum und einer erhöhten Abundanz von Bacteroides assoziiert. Der Schweregrad der SARS-CoV-2-Infektion war mit einer erhöhten Abundanz von Bacteroides und Dorea verbunden. Angesichts des Designs der Querschnittsstudie ist es nicht möglich zu bestimmen, ob die Unterschiede im Bifidobacterium-Spiegel zwischen Patienten und exponierten Kontrollen der Infektion vorausgingen oder folgten. Wenn die Unterschiede vor der SARS-CoV-2-Infektion auftraten und ein Marker für die Anfälligkeit sind, dann könnte man erwarten, dass eine Erhöhung des Bifidobacterium-Spiegels das das Risiko oder den Schweregrad einer SARS-CoV-2-Infektion reduziert. Wenn diese Veränderungen auf eine SARS-CoV-2-Infektion folgen, dann könnten eine begleitende Refloralisierung des Darmmikrobioms und eine Erhöhung der Bifidobacterium-Menge durch Nahrungsergänzung oder Fäkaltransplantation die Genesung beschleunigen und die Organschäden Schäden reduzieren. Eine Refloralisierung könnte besonders hilfreich für "Langstreckenläufer" der SARS-CoV-2-Infektion sein, also für Patienten, die mit einer "schweren" Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden (einschließlich Kinder mit SARS-CoV-2-bedingtem Multisystem-Entzündungssyndrom) und Patienten mit anhaltenden Symptomen.