M2: Daoust et al. 2021 Perspective: Nutritional Strategies Targeting the Gut Microbiome to Mitigate COVID-19 Outcomes

Adv Nutr 2021;12:1074–1086; doi: https://doi.org/10.1093/advances/nmab031. hier herunterladen

Ausblick: Ernährungsstrategien, die auf das Darmmikrobiom einwirken, um die Folgen von COVID-19 zu mildern.

Der Einfluss von Mikroben auf die Regulierung des Wirtsimmunsystems ist weit davon entfernt, auf den Darmtrakt beschränkt zu sein, sondern betrifft viele verschiedene Zelltypen in peripheren Geweben. Das Darmmikrobiom produziert eine große Anzahl von mikrobiellen Metaboliten, zum Teil durch die Verstoffwechselung nicht resorbierbarer Nährstoffe. Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs; die am häufigsten vorkommenden sind Acetat, Propionat und Butyrat) sind umfassend untersucht worden. Andere Metaboliten wie sekundäre Gallensäuren, die von der von der Darm-Mikrobiota produziert werden, tragen ebenfalls zur Regulierung der Wirtsimmunität bei. Interessanterweise hat sich die Darm-Lungen-Achse als neuartige bidirektionale Verbindung zwischen der Darm-Mikrobiota und dem Immunsystem der Atemwege über das Blut und das lymphatische System herausgestellt. Die Atemwege verfügen über eine eigene Mikrobiota, die in vielerlei Hinsicht dem Mikrobiom des Mundes ähnelt. Es wurde gezeigt, dass das Fehlen der Mikrobiota bei keimfreien (GF) Mäusen mit Defekten der angeborenen Immunzellen verbunden war. Wurden GF-Mäuse infiziert mit Listeria monocytogenes infiziert wurden, war die Überlebensrate null im Vergleich Mäusen, die eine Darm-Mikrobiota besitzen. Die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die die Darm-Mikrobiota die Immunreaktion in entfernten Organen steuern kann, sind nach wie vor kaum verstanden. Gleiches gilt für die Rolle des Mikrobioms der Atemwege bei der der Interaktion zwischen Darm und Lunge. Es wird berichtet, dass das Darmmikrobiom bei Studienbeginn mit dem Schweregrad von COVID-19 assoziiert war. Es lohnt sich, die potenziellen Vorteile des Darmmikrobioms und von Immunregulatoren wie Präbiotika und Probiotika zu erwägen, insbesondere bei anfälligeren Personen wie Menschen mit vorbestehenden metabolischen Komorbiditäten oder bei älteren Menschen, da diese bekanntermaßen eine für schwerere COVID-19-Erkrankungen verändertes Darm-Mikrobiom-Gemeinschaft haben. Ein gemeinsames Merkmal bei Personen mit hoher Anfälligkeit für an einer schwereren Form von COVID-19 zu erkranken, ist das Vorhandensein eines chronischen, niedrig gradigen Entzündungszustandes. Eine dysbiotische Darm-Mikrobiota trägt zu diesem Entzündungsprofil bei und ist ein Schlüsselmerkmal, das mit einem dysregulierten Stoffwechsel assoziiert ist. Die Dysbiose des Darmmikrobioms ist in hohem Maße verbunden mit einer Störung der Integrität der Darmmembran verbunden, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Darms beiträgt, die gemeinhin als bekannt ist als "undichter Darm - leaky gut ". Dadurch können bakterielle Endotoxine wie LPS durch die Darmmembran gelangen und zum Schweregrad des Zytokinsturms beitragen.

Polyphenole sind starke Modulatoren der Darm-Mikrobiota, was zu verschiedenen Vorteilen für die Gesundheit des Darms führt wie z. B. die Verbesserung der Barrierefunktionen des Darms. Polyphenole stimulieren das Wachstum nützlicher Bakterien Arten wie Akkermansia muciniphila und Barnesiella. Letztere wurden mit der Verbesserung des metabolischen Syndroms in Verbindung gebracht (z. B. verbesserte Glukosetoleranz, verringerte viszerale Adipositas, reduzierte zirkulierende Triglyzerid-Konzentrationen)

.....deaths and demonstrated the high susceptibility of people with pre-existing comorbidities (e.g. obesity, diabetes, coronary heart disease, high blood pressure) to developing a severe form of the disease. High susceptibility to SARS-CoV2 infections and morbidity has also been found in older people. Gastrointestinal manifestations and changes in the gut microbiome observed in hospitalized patients infected with SARS-CoV2 have increased awareness of the possible role of intestinal mechanisms in amplifying disease severity. It is therefore crucial to find alternative or complementary approaches not only to prevent or treat the disease, but also to reduce its growing social and economic burden. Sepsis, acute respiratory failure, pulmonary thrombosis, and acute kidney and cardiac injuries are some of the complications commonly reported in infected patients, illustrating the extent of the disease's severity. Overproduction of pro-inflammatory mediators such as IL-6, IL-1β, TNF-α and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), a reaction called a "cytokine storm", is partly responsible for the above complications . The elderly population is highly affected by this virus, resulting in a high mortality rate. In the USA, 8 out of 10 deaths related to SARS-CoV2 infection occur in adults >65 years. Another subgroup of the population, namely those with pre-existing metabolic comorbidities, has been shown to be highly susceptible to respiratory and cardiac complications associated with SARS-CoV2 infection, requiring hospitalization and intensive care treatment and, in some cases, leading to death. In a retrospective cohort study of 191 hospitalized patients with COVID-19, 48% had pre-existing comorbidities, with hypertension, diabetes, and coronary heart disease being the most common conditions. ( COVID-19 is here to stay. Therefore, it is extremely important to explore complementary or alternative strategies to reduce the burden on the healthcare system in these pandemic times and in the long term. Two decades ago it was shown that the nutritional status of the host determines the ability of the immune system influenced to dampen viral load. Therefore, the use of nutritional approaches to combat the numerous side effects of the COVID-19 pandemic in the most vulnerable populations is promising.

M3: Walton, G., Gibson, G., & Hunter, K. (2021). Mechanisms linking the human gut microbiome to prophylactic and treatment strategies for COVID-19. British Journal of Nutrition, 126(2), 219-227. doi:10.1017/S0007114520003980  hier herunterladen

Mechanisms related to the human gut microbiome for prophylactic and treatment strategies against COVID-19.

New findings indicate a connection between the infection and the status of the intestinal microbiome. This is one of the several factors that can contribute to the severity of the infection. Given that the gut is strongly linked to immunity, inflammatory status and the ability to fight pathogens, it is worth considering dietary intervention in the gut microbiota as a means of potentially influencing viral outcomes. In this context, probiotics and prebiotics have been studied to mitigate similar respiratory infections. Here, we summarize the connections between the gut microbiome and COVID-19 infection and propose mechanisms through which probiotic and prebiotic interventions may work. Positive virus staining was detected in intestinal ACE-2 virus host cells. This therefore suggests that viral viral replication probably takes place (also) in the intestine. Gu et al. reported the presence of more potential pathogens in the gut microbiota of thirty hospitalized COVID-19 patients compared to healthy controls. It was observed that patients with high infectivity had more potentially pathogenic bacteria in their feces than patients with lower levels. It is important to consider what significance this has for the course of the disease. The microbial community located on the mucosal surfaces of the gastrointestinal tract has both direct and indirect effects on the host's immune system (an estimated 70% of the immune system is located in the gastrointestinal tract) and is therefore an important player in the defense against microbial infections. Bacteria in the large intestine respond largely to the available fermentable substrate, which is primarily ingested through food. Through the process of fermentation, the intestinal bacteria metabolize various substrates. In the gut, resilience is linked to the functional core of the microbiota. Normally, the human host lives in harmony with its complex intestinal microbiota. However, under certain circumstances such as taking antimicrobials, stress, poor diet and living conditions, the relationship can be affected. The gut microbiota is also susceptible to contamination by transient pathogens, further disrupting the normal structure of the community. These factors can lead to intestinal disorders, which can be both acute and chronic. Dietary modulation of the gut microbiota is a functional food approach used to mitigate this problem. Research is focused on the use of intestinal bacterial isolates as probiotics. Many types of microorganisms are used. They consist not only of lactic acid bacteria (lactobacilli, streptococci, enterococci, lactococci and bifidobacteria), but also Bacillus spp, Escherichia coli and yeasts such as Saccharomyces spp. The action of probiotics is usually strain-specific, and in general the main beneficial effects are associated with protection against gastroenteritis, improved lactose tolerance, stimulation of the immune system in a non-pathogenic way, influencing atopic states and lowering blood lipids.

Präbiotika ermöglichen das selektive Wachstum bestimmter Mikroorganismen in einem bestimmten Ökosystem. Das präbiotische Konzept wurde abgeleitet, um speziell die vielen positiven Mikroorganismen, wie Bifidobakterien und und Laktobazillen, die bereits im menschlichen Dickdarm vorhanden sind zu fördern. Da sich jedoch das Wissen über die Vielfalt der Darmmikrobiota erweitert hat, gibt es möglicherweise andere Zielgattungen wie Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium, Akkermansia, Christensenella und Propionibakterien. Fructo-Oligosaccharide und Galacto-Oligosaccharide sind die am meisten erforschten Präbiotika. Einige Präbiotika (Inulin, Fruktane) kommen natürlich in verschiedenen Lebensmitteln vor wie Lauch, Spargel, Chicorée, Topinambur, Artischocke, Zwiebel und Bananen. Allerdings ist die Gesamtaufnahme aus diesen Quellen innerhalb einer normalen, insbesondere der westlichen Ernährung gering. Galaktooligosaccharide sind eine weitere Klasse von Präbiotika, die in Europa hergestellt und in Europa sowie in Japan vermarktet werden. Die Suche nach neuen präbiotischen Kandidaten führt häufig zu Oligosacchariden aus verschiedenen Quellen, darunter Pektin und Zellulose; Stärke und ihr Abbauprodukt, Maltose, Xylan aus Weizenkleie, Mannose aus Obst und Gemüse. Ein Synbiotikum ist eine Kombination aus den Konzepten der Probiotika und Präbiotika und besteht aus einem lebenden mikrobiellen Lebensmittelzusatzstoff zusammen und einem präbiotischen Oligosaccharid. Die Vorteile sind, dass ein Probiotikum mit bekannten Vorteilen verwendet werden kann, und das Präbiotikum die Ansiedlung des Organismus in der komplexen Dickdarmumgebung unterstützt. Es handelt sich also um ein synergistisches Synbiotikum.

Zuo et al. compared the microbiota of fifteen COVID-19 patients with healthy controls. When looking at the microbiota of the seven COVID-19 patients without antibiotic treatment at hospital admission, microbial sequencing revealed elevated levels of Coprobacillus spp., Clostridium ramosum and Clostridium hathewayi and these were associated with the severity of COVID-19 symptoms in Associated, along with reduced Alistipes spp. and the anti-inflammatory Faecalibacterium prausnitzii. Numerous studies have addressed the modulation of gut microbiota and its impact on upper respiratory tract infections (URTI). The result is three meta-analyses showing that probiotics can reduce disease severity and duration, with similar results found for synbiotics. Modulation of the gut microbiota has been shown to lead to an increase in positive bacteria and simultaneously the activities of cytotoxic T cells and T-suppressor cells or by supporting the activity of natural killer cells. De Vrese et al. examined the use of probiotics in healthy adults. 272 volunteers were tested over two winter periods while taking a probiotic mixture containing Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 plus vitamins and minerals, or a placebo consisting of vitamins and minerals only got. While subjects taking the probiotic were just as likely to develop a respiratory infection as those taking placebo, there were 13.6% fewer virally induced URTIs in the probiotic treatment group. Additionally, those who took probiotics and developed a URTI had an average 21.5% shorter duration of symptoms (accelerated recovery by 2 days), less severe symptoms, and subjects developed fever less frequently, in combination with elevated CD4+ and CD8+ counts -values. Such a reduction in symptoms and upregulation of immune responses could reduce the impact of viral load. Regarding prebiotics, the use of fructans and glucans in infant formula results in less URTI compared to controls without prebiotics. SARS-CoV-2 most commonly manifests itself as an upper respiratory tract infection (URTI), but in more severe cases it can also travel deeper into the lungs and become a lower respiratory tract infection (LRTI). Recent meta-analyses of randomized control trials have shown that probiotics can reduce the frequency and severity of ventilator-associated pneumonia. In a study by Mahmoodpoor et al. for example, probiotic supplementation shortened the duration of ventilator use in critically ill patients. Shimizu et al. administered synbiotics within 3 days of hospital admission when sepsis patients were receiving mechanical ventilation. The intervention resulted in fewer ventilator-associated pneumonias (14.3% instead of 48.6% of cases) without synbiotics, while the number of fecal Bifidobacterium spp. and Lactobacillus spp. increased. Similar results were observed in other studies of probiotic ventilator-associated pneumonia, suggesting that microbiota modulation may also play a role in LRTI. The influence of the gut microbiota may be at least partially responsible for the strongest COVID-19 risk factors: Advancing age is a risk factor for COVID-19. Calculated worldwide, the death rate is 14.8% for people over 80, 8% for 70-79 year olds and 3-6% for 60-69 year olds. The populations of intestinal bacteria change with age (BF note: or with diet, living conditions in old age?), such as lower amounts of bifidobacteria. These changes in the composition of the gut microbiota may be a factor that could lead to other age-related physiological changes such as reduced barrier function of the intestinal epithelium, poorer immune function and an increased inflammatory state (commonly referred to as 'inflammageing'). This could be a key contributor to the increased risk of infection observed in older people. Altering gut microbiota may also reduce inflammatory status in older people. For example, studies in older populations have shown that prebiotic galacto-oligosaccharides can lead to an increase in bifidobacteria levels in the elderly while simultaneously increasing anti-inflammatory IL-10 and reducing pro-inflammatory cytokines, including IL-6, IL-1β and TNF-α(60,61). Since increased inflammation appears to be central to the development of COVID-19, prophylactic reduction of inflammation could support overall immune function. Obesity appears to be another risk factor for COVID-19. According to the Intensive Care National Audit & Research Center report on COVID-19 in Critical Care of UK (27 March 2020), of 775 patients, 72.1% were overweight or obese; Furthermore, 60.9% of patients who died in the ICU were obese. After reviewing these data, Muscogiuri et al. found that patients with cardiometabolic diseases are more likely to be at higher risk for a worse COVID-19 prognosis. Obesity is also associated with low-grade chronic inflammation characterized by elevated levels of proinflammatory cytokines. These changes are associated with a component of the gram-negative bacterial cell walls, which normally remain separated from the blood system by the epithelium due to the epithelial barrier. In addition to this impact on the inflammatory state, a poorer intestinal barrier, which can be a consequence of aging, can also increase the passage of bacteria

und Viren aus dem Darmlumen in das Blut gelangen, was zu einer zu vermehrten Sekundärinfektionen bei COVID-19-Patienten führen könnte. In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass die Einnahme von Probiotika dazu beitragen kann, die Integrität der Darmbarriere zu verbessern. Darüber hinaus haben Luo et al. die Ansicht, dass die Modulation der Darmmikrobiota dazu beitragen kann Sekundärinfektionen zu vermeiden, indem die Übertragung von Mikroorganismen aus dem Darm verhindert wird. Zhuo et al. in Wuhan wiesen darauf hin, dass in einer Kohorte von Menschen mit COVID-19 50 % derjenigen, die starben bakterielle Sekundärinfektionen aufwiesen. Bei Personen mit metabolischem Syndrom führte die Behandlung mit Behandlung mit präbiotischen Galacto-Oligosacchariden zu verbesserten positiven Mikroben, einschließlich Bifidobakterien, während gleichzeitig die Marker für Stoffwechselkrankheiten und Entzündungswerte sanken. Enaud et al. haben detailliert beschrieben, wie Probiotika die Immunität der Atemwege auswirken. Probiotika verbessern nachweislich den Gehalt an Typ-I-Interferonen, erhöhen die Anzahl und Aktivität von Antigen-präsentierenden Zellen, NK-Zellen und T-Zellen sowie systemische und schleimhautspezifischen Antikörpern in der Lunge. Probiotika können auch das Gleichgewicht zwischen proinflammatorischen und immunregulierenden Zytokinen beeinflussen, die die Virusabwehr ermöglichen und gleichzeitig die durch die Immunreaktion verursachten Schäden in der Lunge minimieren. Weitere Belege für die Wirkung der Darm-Lungen-Achse finden sich in die Forschung von Haak et al. Es wurden Fäkalproben entnommen von 360 Patienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (diese Patienten entwickeln häufig Infektionen der Atemwege). Bei den Patienten entwickelten nach der Transplantation 41 % virale Infektionen der Atemwege und 31,5 % entwickelten LRTI. Bei der Korrelation mit der Mikrobiota wurde festgestellt, dass Patienten mit einem höheren Anteil an Butyrat produzierenden Bakterien eine fünfmal geringere Wahrscheinlichkeit für LRTI zu entwickeln. d'Ettorre et al. 70 Patienten mit positivem für COVID-19, die eine nicht-invasive Sauerstofftherapie benötigten und die eine Hydroxychloroquin-Therapie zusammen mit Antibiotika und Tocilizumab erhielten; bei 28 von ihnen wurde zusätzlich eine orale probiotische Mischung verabreicht. Neben der Verbesserung der Darmsymptome war in der Probiotika-Gruppe das Risiko für die Entwicklung einer Ateminsuffizienz um das Achtfache geringer. In China wurden Empfehlungen ausgesprochen in Bezug auf Veränderung der Darmmikrobiota zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit schweren COVID-19-Symptomen. Diese Empfehlungen basierten auf den beobachteten Unterschieden in der fäkalen Mikrobiota bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Pan et al.: Vorhandensein von gastrointestinale Symptome bei der Hälfte der COVID-19-Patienten in einer Gruppe hospitalisierter chinesischer Patienten, wobei die Schwere der Erkrankung mit dem Schweregrad der Darmsymptome korrelierte. Dies ist ein klarer Beweis dafür dass, die Darmmikrobiota einen wichtigen Einfluss auf das Ergebnis von COVID-19 hat.

In summary, there is currently clinical evidence that modulation of the gut microbiota can positively influence the course of COVID-19 disease. This is further supported by positive effects of probiotics against other coronavirus strains. Studies are currently underway worldwide to investigate whether altering gut microbiota through diet could be a useful addition to our COVID-19 treatment armamentarium, and recently Baud et al. specific evidence-based probiotic products suggested for reducing the pandemic burden of coronavirus.

M4: Mericien Venzon et al. 2021

Gut microbiome dysbiosis during COVID-19 is associated with increased risk for bacteremia and microbial translocation

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.15.452246v1 download here

Dysbiosis of the gut microbiome during COVID-19 is associated with increased risk of bacteremia and microbial transmission.

Es wird nachgewiesen, dass eine Dysbiose des Darmmikrobioms mit der Verlagerung von Bakterien in das Blut bei COVID-19 in Verbindung steht und lebensbedrohliche Sekundärinfektionen verursacht. Antibiotika und andere Behandlungen während COVID-19 können die Beziehungen mit dem Mikrobiom möglicherweise stören. Der Vergleich von Stuhlproben von 101 COVID-19-Patienten, die an zwei verschiedenen klinischen Standorten entnommen wurden, zeigte ebenfalls eine erhebliche Dysbiose des Darmmikrobioms, die mit unseren Beobachtungen im Tiermodell übereinstimmt. Wir haben insbesondere eine Zunahme opportunistischer pathogener Bakteriengattungen beobachtet, einschließlich antibiotika-resistenter Keime bei hospitalisierten COVID-19-Patienten. Die Analyse der Ergebnisse von Blutkulturen, die auf sekundäre mikrobiellen Blutstrominfektionen hinweisen mit gepaarten Mikrobiom-Daten dieser Patienten legt nahe, dass Bakterien aus dem Darm in den systemischen Kreislauf von COVID-19-Patienten gelangen. Diese Ergebnisse sind konsistent mit der direkten Rolle der Darm-Mikrobiom-Dysbiose zur Entstehung von gefährlichen Sekundärinfektionen während COVID-19.

M5: Werner C. Albrich, Tarini Shankar Ghosh et.a.: Excessive inflammatory and metabolic responses to acute SARS-CoV-2 infection are associated with a distinct gut microbiota composition bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.10.26.465865; this version posted October 26, 2021.      hier herunterladen

Excessive inflammatory and metabolic responses to acute SARS-CoV-2 infection are associated with a distinctive gut microbiota composition.

Der Schutz vor einer Infektion mit SARSCoV-2 und den damit verbundenen klinischen Folgeerscheinungen erfordert gut koordinierte Stoffwechsel- und Immunreaktionen, die die Ausbreitung des Virus begrenzen und die Genesung von geschädigten Systemen fördern. Um mögliche Mechanismen und Wechselwirkungen zu verstehen die den Verlauf der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) beeinflussen, haben wir eine Multi-omics-Analyse bei hospitalisierten COVID-19-Patienten durchgeführt und die Patienten mit schwerstem Ausgang (d. h. Tod) mit denen mit schwerer, nicht tödlicher Erkrankung oder leichter/mittlerer Erkrankung, die sich erholten verglichen. Eine bestimmte Untergruppe von 8 Zytokinen und 140 Metaboliten in Seren wiesen auf diejenigen mit einem tödlichen Ausgang der Infektion hin. Darüber hinaus fanden wir erhöhte Werte mehrerer Pathobionten und geringere Werte von schützenden oder antientzündungshemmenden Mikroben im fäkalen Mikrobiom der Personen mit den mit den schlechtesten klinischen Ergebnissen. Die gewichtete Genkorrelationsnetzwerkanalyse (WGCNA) identifizierte Profile, die mit dem Schweregrad assoziierte Zytokine mit dem Tryptophan Stoffwechsel, gerinnungsabhängigen Fibrinopeptiden und Gallensäuren mit mehreren Pathobionten assoziiert sind. Im Gegensatz dazu wurden weniger schwere klinische Ergebnisse gefunden mit einer Kombination von entzündungshemmenden Mikroben wie Bifidobacterium oder Ruminococcus, kurzkettigen kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) und IL-17A. Unsere Studie hat verschiedene mechanistische Profile aufgedeckt, die Wirts- und Mikrobiom-prozesse mit dem tödlichen Ausgang der SARS-CoV-2 Infektion verbinden. Diese Merkmale können nützlich sein, um Risikopersonen zu identifizieren, aber auch eine Rolle spielen für das Mikrobiom bei der Modifizierung hyperinflammatorischer Reaktionen auf SARS-CoV-2 und andere Infektionserreger. Ursprünglich infiziert SARS-CoV-2 Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE-2) exprimierenden Epithelzellen des oberen Respirationstrakts. Bleibt die Infektion auf die oberen Atemwege beschränkt bleibt, ist dies in der Regel mit einem milden Krankheitsverlauf und einer schnellen Genesung verbunden. Wenn das Virus nicht eliminiert wird und die Infektion persistiert, können auch andere Arten von ACE-2-exprimierenden Zellen infiziert werden. Darüber hinaus führen die virenbedingte metabolische Umprogrammierung und die übertriebenen Immunreaktionen zu einer breiten Palette von Entzündungsmediatoren, die die Organhomöostase stören, den Wirtsstoffwechsel beeinträchtigen, die Blutgerinnung erhöhen, die epitheliale Barrierefunktion beeinträchtigen und Wirtszellen und -gewebe zerstören. Doch es können sich selbst viele derjenigen, die diesen Zytokinsturm entwickeln, wieder vollständig erholen, was darauf hindeutet, dass zusätzliche Faktoren die Anfälligkeit des Wirts für die schwersten Folgen von COVID-19 beeinflussen. Einer dieser Resilienzfaktoren könnte das Mikrobiom sein. Schleimhautoberflächen und Körperhöhlen des Menschen beherbergen vielfältige Gemeinschaften von lebenswichtigen Begleit-Mikroben, die eine wesentliche Rolle bei der Regulierung und Ausbildung Immunsystems des Wirts spielen. Diese Wirkungen werden teilweise durch die Aktivierung von Wirtsrezeptoren für mikrobielle Gefahrensignale ausgelöst, aber zunehmend wird die Rolle bakteriellen Metaboliten bei der Beeinflussung der Immunfunktion des Wirts anerkannt. Immunregulierende bakterielle Metaboliten können G-Protein-gekoppelte Wirtsrezeptoren (GPCRs) triggern, Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptoren (AhRs), nukleare Hormonrezeptoren wie den Farnesoid-X-Rezeptor auslösen oder die Genexpression direkt durch epigenetische Mechanismen modulieren. Wichtig ist, dass viele immunregulierende bakterielle Metaboliten von Nahrungsmittelsubstraten (z. B. Ballaststoffen) abgeleitet werden, was eine Verbindung zwischen Ernährung und Lebensstil und dem Schutz vor Infektionen über mikrobielle Mechanismen bewirkt.

M6 Hazan et al. 2021 The missing microbes - bifidobacterium and faecalibacterium depletion and loss of microbiome diversity as potential susceptibility markers for sars cov-2-infection-and-severity DOI: 10.1101/2021.09.02.21262832   hier herunterladen

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.02.21262832v1

The missing microorganisms: Bifidobacteria and fecal bacteria loss as possible susceptibility markers for Sars-Cov-2 infections and their severity.

Vergleich der Vielfalt und Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei SARS-CoV-2-positiven Patienten, deren Symptome von asymptomatisch bis schwer waren, mit PCR-negativen exponierten Kontrollen. Von März 2020 bis Januar 2021 in Behandlung. Exponierte Kontrollen waren Personen mit längerem oder wiederholtem engen Kontakt mit Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion oder deren Proben, z. B. Haushaltsmitglieder von Patienten oder Mitarbeiter im Gesundheitswesen. Diversität und Zusammensetzung des Mikrobioms wurden zwischen Patienten und exponierten Kontrollen sowie zwischen Patientenuntergruppen auf allen taxonomischen Ebenen verglichen. Ergebnisse: Es nahmen 52 Patienten und 20 Kontrollen teil. Im Vergleich zu den Kontrollen hatten die Patienten eine signifikant geringere bakterielle Vielfalt, eine geringere Anzahl von Bifidobacterium und Faecalibacterium sowie einigen anderen Bakterien und eine höhere Anzahlvon Bacteroides auf auf Gattungsebene. Außerdem bestand ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der Schwere der Krankheit und bakteriellen Vielfalt und der Häufigkeit von Bifidobacterium und Faecalibacterium. Schlussfolgerung: Wir stellen die Hypothese auf, dass eine geringe bakterielle Vielfalt und eine Verarmung an Bifidobacterium und Faecalibacterium-Gattungen entweder vor oder nach der Infektion zu einer verminderten Pro-Immun-Funktion führen, sodass die SARS-CoV-2-Infektion symptomatisch werden kann. Dieses besondere Dysbiose-Muster ist möglicherweise ein Anfälligkeitsmarker für schwere Symptome einer SARS-CoV-2 Infektion und kann vor, während oder nach der Infektion behandelt werden. Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad und der Abundanz von Bacteroides. Die Förderung von Bifidobacterium oder Faecalibacterium durch Supplementierung oder Fäkaltransplantation könnte die Genesung von Patienten mit akuter schwerer Erkrankung oder langwieriger Infektion (d. h. "Langstreckler" Long-COVID). Wenn der Infektion eine geringe relative Häufigkeit von Bifidobacterium vorausging, könnte eine Erhöhung des Gehalts die Anfälligkeit verringern oder die Schwere der Symptome. Wenn die Verringerung jedoch auf die Infektion folgt, dann Refloralisierung des Darmmikrobioms die langfristigen Auswirkungen der SARS-CoV-2-Infektion verringern. Wir sind uns bewusst, dass eine bestätigende Untersuchung gerechtfertigt ist. Von allen Bakterien, die den Magen-Darm-Trakt besiedeln, ist die Gattung Bifidobacterium innerhalb des Stammes der Actinobacteria eine der bekanntesten und am besten untersuchten. Sie besiedeln den menschlichen Magen-Darm-Trakt schon bald nach der Geburt, ihre relative Häufigkeit steht in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Alter und dem Gewicht, und die Arten dieser Gattung stellen den Wirkstoff in vielen Probiotika. Zu den beschriebenen Vorteilen dieser grampositiven Bakterien gehören eine verbesserte ATP Produktion, Immunmodulation,3 Integrität der Schleimhautbarriere, Einschränkung der bakteriellen und Invasion des Darmepithels sowie die Modulation der Aktivität des zentralen Nervensystems Aktivität des zentralen Nervensystems.4,5 In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Bifidobakterien immunmodulierende Eigenschaften haben6,7-10 und als Marker für eine hohe allgemeine Immunkompetenz dienen können.11 Viele Bifidobakterien haben nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften: B. animalis, longum und bifidum verringern die Funktion des pro-inflammatorischen Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-) α, erhöhen den das entzündungshemmende Zytokin Interleukin- (IL-10) und fördern die TH1- und hemmen die TH2 Immunantwort.11 In einem Mausmodell für entzündliche Darmerkrankungen reduzierten B. bifidum und animalis die pro-inflammatorischen Zytokine und stellten die Integrität der Darmbarriere wieder her.11 Bei Krankheiten, die die Lunge betreffen, wie z. B. die SARS-CoV-2-Infektion, gibt es eine immunologische Koordination zwischen Darm und Lunge - die Darm-Lungen-Achse.12-14 In der Darmmikrobiota von SARS-CoV-2-infizierten Patienten haben Forscher Folgendes beobachtet: eine erhöhte Abundanz der Gattungen Streptococcus, Rothia, Veilonella und Actinomyces war mit Entzündungen assoziiert, 15 eine erhöhte Abundanz von Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Streptococcus infantis und Morganella morganii wurden mit fäkalen Proben mit hoher SARS-CoV-2-Infektiosität in Verbindung gebracht,16 und erhöhte Lachnospriaceae- und Enterobacterioaceae waren sowohl mit einem erhöhten Bedarf an künstlicher Beatmung und mit Mortalität assoziiert.16 Zu den Arten, die als potenziell schützend genannt werden, gehören Parabacteroides merdae, Bacteroides stercoris, Alistipes onderdonkii, Lachnospiracea Bakterium16 und Faecalibacterium prausnitzii.16,17 Mindestens zwei Berichte beschreiben eine Bifidobacterium bifidum in Verbindung mit einer SARS-CoV-2-Infektion und deren Schweregrad.17,18 Bifidobakterien haben gezeigt, dass sie das Potenzial haben, bei einer Reihe von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD)19 bis hin zu Infektionen durch Clostridien die durch Clostridioidies difficile verursacht werden die Integrität des Dickdarms wiederherzustellen.19-22 Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit spezifischen Stämmen von Bifidobakterien die Integrität des Dickdarms in vivo23 wiederherstellen und zwar sowohl die Clostridioidies difficile-Mengen als auch die Toxinmenge in vitro.21 Es gibt auch In-vivo-Daten, die darauf hindeuten dass die intranasale Verabreichung von Bifidobacterium longum vor einer Influenzaexposition die Sterblichkeit bei Mäusen verringert.7 Eine Reihe von Studien legt nahe, dass ein gesundes Darmmikrobiom mit einer geringeren SARS-CoV-2-bedingten Sterblichkeit verbunden sein könnte24 und dass Probiotika geeignet sind für Prophylaxe25, Behandlung von SARS-CoV-2-Infektionen25, als Adjuvans zur Therapie oder Impfung.26 Andere haben vorgeschlagen, dass Probiotika das Auftreten von Sekundärinfektionen infolge von bakterieller Translokation verringern könnten. Diese Studie ist insofern einzigartig dass sie SARS-CoV-2-positive Patienten mit SARS-CoV-2-exponierten Personen vergleicht (d. h. entweder mit nicht-quarantänisierten Haushaltsmitglieder oder Mitarbeiter des Gesundheitswesens), die weiterhin PCR-negativ und asymptomatisch blieben ("Kontrollen"). Die Kontrollen hatten eine ähnliche Virusexposition, waren aber offenbar vor einer Infektion geschützt. Unser Vergleich des Mikrobioms von Patienten und Kontrollpersonen deutet darauf hin, dass zumindest ein Teil des Schutzes im Mikrobiom zu finden sein könnte. Von den Patienten hatten 57,7% eine schwere Erkrankung, 23,1% eine mittelschwere und 11,5% eine leichte Krankheit; die restlichen 7,7 % waren asymptomatisch. 78,9 % der Patienten und 60,0 % der exponierten Kontrollen hatten zugrunde liegende Komorbiditäten, die von der CDC als Risikofaktoren für erhöhte Morbidität und Sterblichkeit gelten.2 Während des Studienzeitraums erhielt keiner der Patienten oder Kontrollen eine SARS-CoV-2-Prophylaxe oder -Behandlung, und keiner von ihnen war geimpft worden. Die Mikrobiomanalyse ergab signifikante Unterschiede zwischen den SARS-CoV-2-Patienten und Kontrollen. Patienten mit einer PCR-bestätigten SARS-CoV-2-Infektion wiesen eine signifikant verringerte Abundanz von Bifidobacterium, Clostridium, Faecalibacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus und Subdolingranulum und eine signifikant erhöhte Abundanz von Bacterioides auf. Die Analyse ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen erhöhter Krankheitsschwere und verringerter Abundanz von Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus, und Subdolingranulum und einer erhöhten Abundanz von Bacteroides und Dorea. Die Immunfunktion und Gesundheit könnten durch Bakterienreichtum verbessert werden: Die Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und der Darmmikrobiota sind komplex, zahlreich und bidirektional. Die Darmmikrobiota reguliert die Entwicklung und Funktion des angeborenen und adaptiven Immunsystems 30 und können so möglicherweise sowohl vor Infektionen als auch vor der Schwere einer Infektion schützen. Die wichtigsten Ergebnisse unserer Studie sind, dass die SARS-CoV-2-Positivität und die Schwere der Infektion mit einer verminderten bakteriellen Vielfalt und einem geringeren Gehalt an schützenden Bifidobacterium- und Faecalibacterium-Gattungen assoziiert sind. Bifidobakterien sind grampositive, unbewegliche anaerobe stäbchenförmige Bakterien. Sie schützen vor Schäden an den Epithelzellen des Darms und dieser Schutz ist unabhängig von ihren Auswirkungen auf die Produktion des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-α). Die Exopolysaccharidhülle, die ein Merkmal einiger Bifidobakterien ist, spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei dieser schützenden Wirkung.33 Bifidobakterien reduzieren auch Zellschäden, indem sie TNF-α und Makrophagen hemmen, und sie erhöhen die Treg-Reaktionen.34 Diese Immunfunktionen von Bifidobacterium könnten in Bezug auf die Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Infektion entscheidend sein für die Effekte. Die Zahl der natürlich vorkommenden Bifidobakterien nimmt nachweislich mit dem Alter ab.

The abundance of the genus Faecalibacterium and the species Faecalibacterium prausnitzii were also inversely associated with SARS-CoV-2 positivity and severity of SARS-CoV-2 infection in this analysis. Age and diabetes are risk factors for SARS-CoV-2 infection, and Faecalibacterium prausnitzii levels decrease significantly in older and diabetic populations.35 In fact, Faecalibacterium levels are considered an indirect "indicator" of general human health.36 The "Western" diets (consumption of more meat, animal fat, sugar, processed foods, and low fiber) lower F. prausnitzii levels, while high-fiber diets (e.g., Mediterranean diet of vegetables and fruits) and low meat consumption increase the abundance of F. prausnitzii.37 Preliminary studies have shown that lower consumption of a Mediterranean diet within the same country is associated with increased SARS-CoV-2-related mortality rates.38 We have shown that the levels of F. prausnitzii are negative correlated with the severity of SARS-CoV-2 infection and previous studies show that lower F. prausnitzii concentration is associated with SARS-CoV-2 infection such as age, diabetes, obesity and possibly diet. In addition to the negative correlations between the relative abundance of Bifidobacterium and Faecalibacterium (particularly F. prausnitzii) with infection positivity and disease severity, we observed changes in the abundance of other characterized bacterial genera. SARS-CoV-2 positivity was associated with decreased abundance of Clostridium, Ruminococcus, and Subdolingranulum and increased abundance of Bacteroides. The severity of SARS-CoV-2 infection was associated with increased abundance of Bacteroides and Dorea. Given the cross-sectional study design, it is not possible to determine whether the differences in Bifidobacterium levels between patients and exposed controls preceded or followed the infection. If the differences occurred before SARS-CoV-2 infection and are a marker of susceptibility, then increasing Bifidobacterium levels might be expected to reduce the risk or severity of SARS-CoV-2 infection. If these changes follow SARS-CoV-2 infection, then concomitant refloralization of the gut microbiome and increasing Bifidobacterium abundance through nutritional supplementation or fecal transplantation could accelerate recovery and reduce organ damage. Refloralization could be particularly helpful for "long-haulers" of SARS-CoV-2 infection, that is, patients hospitalized with "severe" illness (including children with SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome) and Patients with persistent symptoms.